2023 Автор: Sophia Otis | [email protected]. Акыркы өзгөртүү: 2023-05-21 01:51
Р53 протеининин гени адамдын рак оорусунда эң көп мутацияланган ген. Ал шишик басуучуну коддойт жана салттуу изилдөөчүлөр ал биринчи кезекте гендер протеиндерге кантип түзүлөөрүн жөнгө салуучу ролду ойнойт деп эсептешет. Азыр Пенсильвания университетинин Медицина мектебинин изилдөөчүлөрү белоктун жок дегенде дагы бир биохимиялык активдүүлүгү бар экенин көрсөтүшөт: организмдеги отундун негизги булактарынын бири болгон кант глюкозасынын метаболизмин көзөмөлдөө. Жакшы изилденген белок боюнча бул жаңы түшүнүктөр рактын жаңы терапиясын иштеп чыгуу үчүн колдонулушу мүмкүн.
Xiaolu Yang, PhD, Абрамсон үй-бүлөлүк рак изилдөө институтунун рак биологиясынын доценти, Кытайдын Илим жана технология университетинин жана Нанкин университетинин PhD доктору Миан Ву менен бирге Nature журналынын учурдагы санында доклад жасашат. p53 клетканын глюкоза метаболизм жолунда молекулярдык кесилиштерди көзөмөлдөгөн Клетка Биологиясы.
Алар p53 физикалык жактан ферментке - глюкоза-6-фосфатдегидрогеназага (G6PD), жолдун биринчи кадамын катализдеп, байланыштыра турганын аныкташкан. Эгерде p53 өз милдетин аткара албаса, клеткалар көзөмөлдөн чыгып өсөт.
Бул жолду бөгөттөө глюкозаны энергияны сактоодон алыстатып, клеткалардын көбөйүшүнө салым кошкон генетикалык курулуш блокторун жана липиддерди түзүүгө түрткү берет. p53 адатта клетканы глюкозаны азыраак кабыл алууга мажбурлоо менен молекулалардын синтезин жана клетканын көбөйүшүн басаңдатууга кызмат кылат.
Жарымынан көбү p53 генинде мутацияларды алып жүрүүчү шишиктерде бул багыттоо функциясы жоюлуп, клеткалардын биомассаны түзүшүнө жана бөлүнүүсүнө шарт түзүлөт.
Табылгалар Варбург эффектинин биохимиялык түшүндүрмөсүн берет, ал рак клеткалары түрүнө карабастан глюкозаны керектөөсүн сөзсүз көбөйтөт, бирок энергияны үнөмдүү жол менен эмес, кантип түшүндүрөт.
"Биз рак клеткаларындагы эң көп мутацияланган ген менен ал мутациянын шишиктин өсүшүнө кандайча салым кошконунун ортосундагы байланышты таптык" дейт Ян.
Тандоо
Глюкозаны алганда, клетканын үч тандоосу бар: кантты сактап, энергияга айландыра алат же нуклеиндик кислоталарды жана липиддерди жасоо үчүн колдоно алат. Ян түшүндүргөндөй, изилдөөчүлөр көп жылдар бою шишик клеткалары глюкозаны рак эмес клеткаларга караганда тезирээк керектелерин, бирок алар күйүүчү майды күйгүзүү үчүн энергияны үнөмдөөчү жолду колдонушпайт окшойт. Анда алар муну эмне кылып жатышты?
Янг жана анын командасы адамдын жоон ичегинин рак клеткаларында да, чычкан эмбриондорунун фибробласт клеткаларында да байкашкан, бул p53 жоголушу энергияны үнөмдөөчү жол эмес болсо да, глюкозаны керектөөнүн көбөйүшүнө алып келет. Бул көбөйүү липиддердин көбүрөөк синтези жана G6PD активдүүлүгүнүн жогорулашы менен байланышкан, p53 глюкозаны жапайы синтезде эмес, сактоого шунттоо үчүн камтышы керек болгон фермент.
Команда p53 түздөн-түз G6PD менен байланышып, G6PDнин молекулалык комплексти түзүү жөндөмүнө тоскоол болуп, анын активдүүлүгүнө тоскоол болоорун аныктады. Ал эми p53 мутанттары бул байланыштыруучу активдүүлүккө ээ эмес. Чынында, p53 байланыштыруучу ролун көрсөтүү анын протеин транскрипциясын жөнгө салуучу функциясынан айырмаланат.
Кызыгы, Ян жана анын командасы p53 деңгээли G6PD деңгээлинен 3 пайызга жакын гана деп эсептешет. Ошентип, клеткада p53/G6PD катышы өтө төмөн. Бирок p53 G6PDнин жалпы активдүүлүгүнө чоң таасир этет. Бул бир p53 молекуласы көптөгөн G6PD молекулаларын inactivate мүмкүн экенин көрсөтүп турат. Бул катализатор катары p53 квалификациясын берет. Ал стабилдүү өз ара аракеттенүү аркылуу эмес, убактылуу эмес, бир кыйла көп байланыштыруучу өнөктөшүн активдүү эмес формага айландыруу үчүн дээрлик фермент катары иштейт окшойт.
Адатта, бир белок башка белок менен байланышып, бөгөт койгондо, ал бөгөт коюу эки белоктор бири-бирине байланганга чейин гана созулат; комплекстин эриши дээрлик ар дайым бошотулган белокторду активдештирет. Бирок p53 жана G6PD учурда, p53 менен убактылуу өз ара аракеттенүү G6PDди активдүү эмес формага айландыруу үчүн жетиштүү - бул көбүнчө энзимдер менен байланышкан касиет. Янгдын айтымында, бул G6PDнин 10 пайызын түзгөн p53гө өзүнүн милдеттүү өнөктөшүн жөнгө салууга мүмкүндүк берет.
"G6PDди активдүү формадан жигердүү эмес түргө айландыруу менен p53 дагы ферменттик функцияга ээ" дейт Ян. Анын айтымында, мындай механизм p53 үчүн "такыр жаңы" жана жалпысынан сигналды өткөрүүнүн жаңы парадигмасы.
"Р53дүн G6PDHге бул стехиометриялык эмес эффектиси кызыктырат, анткени ал p53 үчүн каталитикалык ролду сунуштайт, ал тургай анда-санда бурулуштарга көнүп калган p53 дүйнөсүндө да таң калыштуу нерсе", - деп жазган Рак боюнча Эйял Готтлиб. Коштоочу редакцияда Улуу Британияны изилдөө.
Эми, дейт Ян, p53 үчүн бул жаңы ролду ракка каршы жаңы терапияларды алуу үчүн пайдаланууга болобу деген суроо туулат. "Мурда," дейт ал, "адамдар натыйжасыз жолду бутага алуудан тартынышкан, анткени алар аны стимулдаштыруучу деп ойлошкон. Биздин маалыматтар бул жол жакшы максат экенин көрсөтүп турат."
Изилдөө Кытайдын Улуттук Табигый илимдер фонду, Кытайдын Илим жана технология министрлиги, Кытай Илимдер академиясы, АКШнын Улуттук онкология институту жана АКШнын Коргоо министрлиги тарабынан колдоого алынган. Пэн Цзян, PhD жана Вэнцзин Ду, PhD, Янг лабораториясында пост-докторантура стипендианттары кагаздын биринчи авторлору болушкан.
